Autour du génome humain : Amour, gloire et santé

On 23.05.2014, in Dossiers, by Billie (Invitée)
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Le séquençage des génomes : applications et implications

Le 26 juin 2000, à la maison blanche, Bill Clinton et son homologue Tony Blair, annoncent officiellement et en grandes pompes, le séquençage du génome humain. En réalité, le boulot n’est pas tout à fait terminé, mais il est nécessaire après 11 années de compétitions, de coups bas, d’intrigues génético-financières, et 3 milliards de dollars dépensés par les contribuables américains, de calmer enfin, les ardeurs des néo-colons du génome.

L’ampleur du projet génome humain fut telle, qu’on le compare souvent à une sorte de mission Apollo de la génétique. Ceux qui disent ça sont quand même des gentils, puisque lorsque l’on démêle les ficelles, les coups bas, les enjeux éthiques, politiques, médicaux et financiers, je trouve que le terme « Dallas de la génétique » lui conviendrait tout aussi bien. Sauf qu’ici Jr a peut être eu un prix Nobel, et qu’on ne tue pas pour un puits de pétrole, mais qu’on vendrait l’ADN de sa mère si ça peut aider à « faire avancer la science ».

Alors qu’est ce que le séquençage du génome ? Quels sont les enjeux et les limites de la lecture de nos gènes ?

Pour mieux comprendre ces problématiques, il est nécessaire de remonter le cours du temps dans l’histoire de la génétique.

 

I. Définition, historique et principe du séquençage des génomes.

 

a. Une brève histoire de la génétique : Des lois de l’hérédité à la structure de l’ADN

 

Dans les années 1860 un moine de Moravie, Gregor Mendel, découvre les lois de l’hérédité, depuis appelées Lois de Mendel. En croisant des pois lisses et des pois ridés, des pois jaunes avec des pois verts, il met en évidence la transmission de caractères (couleur des pois, forme des pois) de générations de pois en générations de pois et il montre que cette transmission n’est pas juste le résultat « du mélange des caractères ». (Non si je croise un pois vert avec un pois jaune je n’obtiens pas un pois marron.) La transmission de cette information, de générations en générations, il peut la démontrer mais par contre il ne sait pas quel est son support, c’est à dire quelle est la molécule, qui dans une cellule, porte et code cette information. Wilhem Johannsen l’ignore aussi mais il leur donnera un nom : les gènes. (Pour la petite anecdote, il fera tout ça APRES avoir quitté le laboratoire de la brasserie Carlsberg, comme quoi stop drinking is good for science ;)

30 ans plus tard Albrecht Kossel découvre qu’une énorme molécule, l’ADN (acide désoxyribonucléique), contenue dans toutes les cellules des êtres vivants est composée de plusieurs milliers de nucléotides, dont il existe 4 types : A (adénine) T (thymine) C(cytosine) G(guanine). Toujours aucun lien n’est fait entre cette fameuse molécule et cette information héréditaire qui semble contenue dans nos cellules. Les travaux de Morgan, mettent en évidence, que les chromosomes, ces longs « bâtonnets » présents dans les cellules de la drosophile (et aussi chez nous sous forme de 23 paires, si tout va bien) semblent être le support des gènes.

C’est beaucoup plus tard, en 1944 que Avery Mc Leod et Mac Arthy démontreront sans doute possible que parmi toutes les molécules candidates, entre protéines, ARN, c’est bien l’ADN, cette molécule qui est constituée de 4 différents nucléotides A T G C qui est porteuse de l’information génétique. Autrement dit, les chromosomes, dont, nous, les Homo sapiens, nous en possédons 23 paires, peuvent porter une information héréditaire, chaque portion d’ADN portant une telle information héréditaire s’appellera gène. Il reste quand même plusieurs énigmes:

D’abord quelle est la structure de la molécule d’ADN ?

Crick, Wilkins et Watson parviennent à démonter que l’ADN existe sous la forme d’une double hélice. Il faut, pour se faire une image de l’ADN, se représenter une sorte d’échelle vrillée, ou d’une braguette (non j’ai bien dit que je ne parlerai pas de sexe ce soir ;)), dont chaque barreau serait un couple de nucléotides (A allant toujours de paire avec T et C allant toujours de paire avec G).

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Watson et Crick devant leur modèle de la structure de la molécule d’ADN

 

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Structure de la molécule d’ADN

 

Retenez bien le nom de Watson, car nous en reparlerons à plusieurs reprises. D’ailleurs notons tout de suite que ce gentleman  ainsi que ses compères ont obtenu leurs résultats, en s’inspirant très fortement (pour ne pas dire en volant) des travaux de leur consœur Rosalind Franklin, dont ils ne feront mention que très peu, voire pas du tout, et qui contrairement à ses confrères, ne se verra pas attribuer de prix Nobel pour la découverte de la structure de l’ADN, et oui la pauvre ayant eu, entre temps, la mauvaise idée de mourir d’un cancer des ovaires, probablement du aux rayons reçus lors de ses travaux au laboratoire. Watson ne rendra jamais hommage à son travail.. Watson : 1 conditions des femmes dans les sciences : 0.

Mais après tout ce chemin, une énigme persiste, et c’est celle qui mènera au projet génome humain qui nous intéresse aujourd’hui :

 

b. La séquence d’ADN contient une information

 Comment expliquer que l’ADN, présent chez tous les êtres vivants, constitué pour tous les êtres vivants des mêmes 4 molécules A T G C, puisse contenir une information qui va coder les caractéristiques ou phénotypes d’êtres vivants aussi divers que le concombre,  le kangourou, le muguet ou ma grande tante Marie-Louise ?

Différentes expériences montreront que c’est la séquence des nucléotides (ATGC) qui fait l’information. On appelle séquence, l’enchainement, la suite ordonnée des nucléotides. En gros ça veut dire que si, à la suite l’un de l’autre vous avez les molécules ATTGCG, cela peut ne pas donner les mêmes caractères que si votre portion d’ADN est composée d’une autre suite, ou séquence comme par exemple ATCCG. Or, de cette suite, qui peut contenir des milliers de nucléotides, dépend la formation des protéines et donc vos caractères. Si je suis du groupe sanguin A, B, O, si je suis daltonien ou pas, si je suis atteint de l’anémie falciforme, si j’ai bien 2 bras et qu’ils sont bien articulés à mon tronc, tout cela va dépendre de la séquence de mon ADN.

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Et entre la séquence et la réalisation des fonctions cellulaires, ce sont les protéines qui sont les intermédiaires.  Se basant sur ce dogme : 1 gène (déterminé par une séquence) =une fonction, il devient impératif pour tous les généticiens de séquencer l’ADN des différents génomes du vivant et donc celui de l’Homme pour mieux en comprendre le fonctionnement.

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On verra par la suite que ce dogme, est, depuis une quinzaine d’années, fortement remis en question..

Nous savons par exemple,  aujourd’hui, que l’environnement va jouer un rôle prépondérant sur la façon dont l’ADN est exprimée, la relation directe entre 1 gène et une fonction est donc souvent fausse. Beaucoup d’autres interactions sont à prendre en compte. De plus, une immense majorité  de notre ADN (98%) ne code pas pour une protéine, on le qualifie «  d’ADN poubelle »

poubelle

 

Il n’empêche que séquencer le génome c’est donc chercher à déterminer la suite des nucléotides tels qu’ils sont présents dans notre ADN. Cela pourrait nous renseigner sur les séquences responsables de maladies génétiques, nous renseigner sur les liens de parenté entre les êtres vivants, nous permettre d’améliorer les espèces en faisant des OGM, entre bien d’autres choses..

Alors, allons y séquençons le génome humain ! Ok,  sauf que le génome humain il contient environ 3 milliards de couples de nucléotides (qu’on appellera paires de bases) et que l’on a aucune idée du bout par lequel on va dérouler la pelote..

Vous ne m’en voudrez pas si je ne rentre pas dans la partie « technique » du séquençage » c’est quasiment impossible d’expliquer ça sans aucun support visuel. Si vous voulez des détails techniques assez brièvement mais néanmoins très bien expliqués, vous pouvez vous diriger vers le site de Jussieu en lien ici : http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/genomes/apports.htm

Il nous suffira de savoir que le séquençage fut le résultat d’une succession de découvertes d’outils en génétique : des outils pour couper l’ADN (les enzymes de restriction) des outils pour recopier l’ADN (techniques de PCR), des outils pour cloner, c’est à dire isoler et multiplier un fragment d’ADN à l’identique, transférer, analyser cette molécule.

Depuis les premières méthodes de séquençage  (Maxam et Gilbert, Sanger) jusqu’aux méthodes récentes (pyroséquençage, Ion torrent..) le temps et le coût du séquençage a été réduit au moins d’un facteur 100 (on va 100 fois plus vite et cela coûte 100 fois moins cher). Pour séquencer le premier génome humain, cela a couté environ 3 milliards de dollars et cela a pris 15 ans, aujourd’hui cela est possible en moins d’une journée pour un coût aux alentours de 1000 dollars, certaines start-up, comme 23and me promettant même le décryptage des principales séquences impliquées dans la susceptibilité de développer des maladies génétiques pour moins de 100 dollars.

United health Care chiffre à 25 milliards de dollars par an en 2021, le marché du test génétique dépendant directement du séquençage des génomes..

Le contexte étant placé, revenons sur cette incroyable et impitoyable croisade.

Bisounours s’abstenir.

 

II la saga du projet génome humain

 

Un projet d’envergure

La fin du séquençage était prévue en 2005 mais le séquençage du génome humain s’est finalement réellement terminé en 2003 avec plus de 2 ans d’avance. Il a réuni 20 institutions du consortium public (travaillant sur des fonds publics ou caritatifs). La plupart américaines. La France, via l’intermédiaire du génoscope d’Evry a contribué à séquencer 2,8% du génome humain, les USA sous la direction du NIH plus de 60%, le RU 29% le japon 4,9% et l’Allemagne 1,5%.

 

La course public/privé

En 1990, Le NIH, institut de santé aux Etats-Unis, dirigé alors par Bernadine Healy, confie la direction du projet génome humain (PGH) à ..James Watson (oui celui qui avait découvert la structure de l’ADN). Craig Venter, docteur sur le tard en physiologie et pharmacologie, ancien de la guerre du Vietnam s’intéresse au génome dans le but de découvrir des gènes codant pour des neurotransmetteurs.

Craig Venter réussi rapidement à séquencer quelques petites séquences d’ADN particulières nommées ADNc car elles sont débarrassées de toutes parties « non codantes » c’est à dire qui sont éliminées avant la traduction de la séquence d’ADN en protéines. Il décide de faire breveter ces séquences partielles.

Cragi Venter

Craig Venter

 

Quelles seraient les conséquences d’un tel brevet ?

Cela impliquait que les séquences étudiées ne seraient pas partagées par l’ensemble de la communauté scientifique, et que toutes applications médicales, de recherches ou autres feraient l’objet d’un « copyright ». Les débouchés financiers pour les activités pharmaceutiques dans le domaine de la médecine personnalisée sont énormes, les acteurs du séquençage du génome Humain l’ont bien compris, et ils se ruent sur les brevets comme des hyènes sur de la barbaque..

Le directeur du projet génome humain de l’époque, James Watson s’indigne et menace de démissionner alors que la directrice du NIH, Bernadine Healy soutient Craig Venter dans son projet.

Devant le tollé soulevé par cette appropriation du génome dans l’ensemble de la communauté scientifique, le NIH doit faire marche arrière.

De toute façon, l’office des brevets américains rejette les revendications de Venter et du NIH, car elles sont non conformes aux critères d’utilité et d’invention nécessaires à l’obtention d’un brevet.  La demande est retirée en 1994 par le nouveau directeur du NIH, remplaçant de Bernadine Healy, Dr Harold E Varmus.

Entre temps, Watson a démissionné de son poste pour prendre la direction d’un autre institut dirigé aussi par le NIH : le Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) une fondation privée, à but non lucratif qui développent des programmes de recherches dédiés à l’étude du cancer et à la génétique. (Rappelons qu’une association à but non lucratif, ne veut pas dire qu’elle est caritative, cela veut simplement signifier qu’il n’y aura pas redistribution d’un bénéfice aux associés, les bénéfices iront plutôt à développer l’entreprise). Watson, alors mis de côté du PGH, reviendra plus tard, sur le devant de la scène et malheureusement pas forcément du bon côté de la force. ..

L’ancienne directrice du NIH, Bernadine Healy se lance dans la politique et se présente comme sénatrice républicaine dans l’Ohio puis mourra en 2011 d’un cancer du cerveau ce qui ne l’a pas empêchée au préalable de s’illustrer en participant au mouvement anti-vaccin).

Watson sera remplacé par Francis Collins à la tête du projet génome Humain, un scientifique renommé pour son travail sur les maladies génétiques et par ailleurs très impliqué dans la réconciliation entre le catholicisme et l’évolution, inventant même pour cela le concept de création évolutionniste.. Oui , on est aux USA.

Craig Venter, de son côté, se sentant frustré et bloqué par les NIH, démissionne en embarquant avec lui sa seconde épouse, ex étudiante, et collègue Clara Fraser, pour fonder sa propre compagnie à but non lucratif le TIGR (The Institute for Genomic Research- prononcer TIGER comme tigre en anglais). On verra que Venter a un certain sens de la communication concernant le nom de ses compagnies.

Les acteurs ont changé, ils sont remplacés mais au sein du NIH et de l’ensemble du consortium PGH, le séquençage du génome humain continue.

En 1995 Craig Venter qui réussit le séquençage d’une bactérie, veut se lancer à nouveau dans la compétition du séquençage du génome humain, il s’associe alors avec la compagnie Perkin-Elmer, qui produit des appareils de séquençage, pour fonder une nouvelle compagnie privée, dont le nom ne s’invente pas : CELERA, de célérité (en rapport avec la vitesse) qui se prononce scélérat en anglais comme en français mais dont l’ironie échappe aux premiers. De la prononciation à la française,  on tire une ironie toute particulière surtout lorsque l’on découvre l’histoire de cette compagnie. Sa devise est « speed matters, discovery can’t wait ». En effet Craig Venter a mis au point une autre technique de séquençage qu’il pense être plus rapide que celle utilisée par le NIH et ses confrères.

Celera, levant de nombreux fonds privés, attirés par les potentielles retombées financières, décide donc d’investir 300 millions de dollars pour faire concurrence au NIH et au consortium scientifique public dans le PGH.

La différence entre Celera et les chercheurs associés au projet public, c’est que ces derniers doivent rendre les données immédiatement publiques sur internet (dans les 24 heures après leur production) en conformité avec les principes des accords de Bermudes de 1996.

Celera, lui ne respecte pas ces accords et non content de garder pour lui ses découvertes, il va régulièrement se servir des découvertes rendues publiques par le NIH pour faire avancer ses propres recherches.

C’est vrai merci Celera, mais je crois que si la droso était capable de s’offrir une bonne mutuelle complémentaire, peut être que son génome n’aurait pas été en libre accès.. ;

Devant cette compétition acharnée, Bill Clinton décide d’intervenir et déclare que le génome ne devrait pas être breveté et devrait être disponible pour tous les chercheurs. Cela cause  une chute des stocks de Celera et du Nasdaq des biotechnologies. Le secteur de la biotechnologie perdra environ 50 milliards en 2 jours.. ? Info à vérifier ça me paraît énorme

Dans ce contexte de compétition, il est urgent que le génome soit publié et rendu public, c’est ce que va faire l’université de Californie de Santa Cruz le 7 juillet 2000. Mais ce n’est qu’une ébauche qui sera complétée en 2003 et dans les années à venir.

La vidéo de l’annonce du séquençage des génomes avec Craig Venter, Francis Collins, Bill Clinton, Tony Blair. Pour ma part, je retiendrai la petite phrase de Francis Collins : « I’m happy that today the only race we are talking about is the human race »

https://www.youtube.com/watch?v=slRyGLmt3qc

Les parutions des résultats préliminaires du séquençage du génome humain par Celera et le consortium public

Les parutions des résultats préliminaires du séquençage du génome humain par Celera et le consortium public

III Qu’a apporté le séquençage du génome humain ?

a. Des progrès techniques

Avoir séquencé le génome humain, c’est à dire avoir trouvé et remis en ordre les lettres qui composent notre génome c’est d’abord une prouesse technique, ce sont les outils des biotechnologies et les méthodes qui sortent grandes gagnantes de ce défi extraordinaire. De nouvelles techniques ont été inventées, de nouvelles machines pour séquencer.

A l’origine c’est principalement (à 70%) le génome d’un seul donneur qui aura été séquencé avec le PGH. C’est celui d’un homme de Buffalo, nommé RP11. 3 autres donneurs (2 femmes et un autre homme) ont servi à ce séquençage. Les données brutes issues de ce séquençage sont toujours en cours de traitement. En effet, séquencer le génome humain c’est un peu comme remettre des hiéroglyphes dans le bon ordre, dans une encyclopédie immense, c’est déjà un bon travail. Il reste à découvrir où se situe la ponctuation, remettre les points, les virgules, découvrir les règles de grammaire et ce que veut dire chaque phrase, chaque mot, chaque chapitre, les variations présentes en fonction des dialectes.. Bref vous l’aurez compris, c’est  un travail tout aussi ardu.

 

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b. Une suite nécessaire pour donner du sens à la séquence : les projets HapMap et Encode.

 

Le PGH a déterminé une séquence hybride issue de 4 individus différents même si comme je le notais tout à l’heure un seul donneur a permis de constituer plus de 70% du génome.

En 2007 et pour la première fois, une compagnie de séquençage privée, 454 life sciences dirigée par Jonathan Rothberg, détermine la séquence complète et issue d’un seul être humain. Devinez qui est l’heureux élu ? James Watson.

Chaque individu est unique. Cette unicité est en partie due à sa séquence génétique. Cela implique que séquencer le génome humain c’est prendre pour modèle un seul individu, or il est tout aussi important de prendre en compte la variation existante dans cette molécule d’ADN.

C’est d’ailleurs le cas du projet Hap-map qui a pour but d’identifier ces modifications qui ne touchent qu’une lettre à la fois dans l’ensemble du génome humain. (Haploid Map – Carte des haplotypes, donc des zones dans le génome de variations entre individus). Il compte déterminer la séquence complète de 270 individus venant du Nigeria, du Japon, de Chine, mais aussi des européens. Certaines variations ou mutations permettent déjà, en utilisant l’ADN, de retracer l’origine probable de vos ancêtres et de suivre l’histoire génétique des différentes migrations humaines. Pour l’instant, on estime que la variation entre 2 êtres humains est d’environ une base pour mille (une diversité 3 fois moindre qu’au sein des gorilles, à rapporter bien sûr au nombre de gorille existant encore sur Terre, et dix fois moins importante que pour les drosophiles de l’espèce Drosophila melanogaster)

Par ailleurs le projet Encode (Encyclopedia of DNA element) a pour but de déterminer grâce au séquençage de l’ADN et de nombreuses expériences complémentaires de retrouver les éléments nécessaires au fonctionnement du génome. Ce projet voudrait trouver la « fonction », si tant est qu’elle existe, de chacune des lettres de l’ADN. Les résultats de cette étude parue dans Nature tentent à prouver que 80% de notre ADN aurait une fonction. Cependant les résultats de cette étude sont encore très controversés, notamment sur la définition de « fonction ». Là je me permets de recopier dans le texte un excellent article paru dans PLS N°81

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« Selon le sens commun, la fonction d’un objet est le rôle pour lequel il a été conçu .Mais en biologie on ne connaît aucun concepteur ((..)il faut donc) s’accorder sur une définition darwinienne de la fonction. Toute structure biologique peut être décrite par un ensemble de propriétés mais seuls certaines sont préservées par la sélection naturelle et, à ce titre, constituent les fonctions de cette structure. Si nous affirmons, par exemple, que la fonction de l’hémoglobine est de transporter l’oxygène, c’est que nous pensons que cette propriété a été maintenue par la sélection naturelle. A l’inverse, d’autres propriétés de ce même élément ne sont pas des fonctions. Par exemple le fait que l’hémoglobine fixe bien le monoxyde de carbone ne nous conduit pas à conclure que cette propriété est une fonction. »

Mais de nombreux autres articles très bien foutus (normal, ils font partie du c@fé des sciences) et ils  sont disponibles en lecture ici :

http://toutsepassecommesi.cafe-sciences.org/2012/09/07/encode-la-revanche-du-retour-du-fils-du-genome-humain/

En gros ce n’est pas parce que l’ADN est présent, qu’il se retrouve en association ou en interaction  avec d’autres molécules dans la cellule, qu’il va « servir à quelque chose ». Les détracteurs des conclusions du projet Encode pensent qu’une grande partie de notre ADN n’est en réalité que de l’ADN Poubelle. D’ailleurs suite aux différents projets, il a été mis en évidence que l’espèce humaine ne compte environ que 25 000 gènes, presque autant que le nématode Caenorhabditis elegans (20 000 gènes), 2 fois moins que le maïs de l’espèce Zea maïs.. Un beau pas en avant pour l’humilité.

Non ! Nous n’avons pas la plus grande….taille du génome parmi les êtres vivants.

Cette notion d’ADN poubelle illustre la difficulté d’établir une relation entre l’ADN et sa fonction et sera une des premières limites à l’utilisation irraisonnée du génome, notamment par les entreprises tendant à développer la médecine personnalisée.

Vous l’aurez donc compris ces différents projets ont surtout pour l’instant une visée d’exploration, on cartographie, on répertorie, on observe, mais finalement, cela n’apporte pas, en soi, d’informations ou de nouvelles théories sur la génétique ou l’évolution. Cela n’a pas de visée explicative. Cependant quelques applications sont tirées de ces descriptions. Pour le meilleur et pour le pire, en voici quelques exemples.

 

C . La reconstitution des liens de parenté.

 Pour connaître les relations de parenté qui unissent les êtres vivants entre eux (par exemple savoir que le chimpanzé est le plus proche parent de l’homme) on cherche à déterminer le nombre de ressemblances ou de différences par rapport à d’autres espèces que ces groupes partagent. Le séquençage des génomes permet d’indiquer le nombre de nucléotides en commun et, en fonction de ce pourcentage, de déterminer une estimation de l’âge du dernier ancêtre exclusivement commun entre ces 2 espèces. Plus 2 espèces présentent des points communs, plus la divergence depuis leur dernier ancêtre commun est récente. Par exemple, on estime que la divergence entre la lignée d’Homo Sapiens et celle dont est issue le chimpanzé, date d’environ 7-8 millions d’années.

Ce principe est aussi utilisé pour identifier les grands épisodes de migration au travers de l’histoire humaine.

Aujourd’hui, de nombreuses compagnies proposent des tests génétiques basés sur des séquençages partiels de votre génome. Ils promettent de vous révéler  votre arbre généalogique à travers la lecture de marqueurs spécifiques de l’ADN propres à certaines populations.

Parmi d’autres, un breton à la recherche de sa généalogie a effectué un test génétique et nous en donne les résultats sur son blog

Un exemple de résultats d’exploitation de certains marqueurs génétiques pour les relier à votre histoire généalogique :

 

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Ils vous promettent aussi de prédire votre histoire médicale à travers la lecture de votre génome. Est ce possible ? Quels sont les problèmes éthiques posés par de telles pratiques ? Qu’est ce qui se joue réellement derrière la récolte de votre génome ?

Ces utilisations du séquençage partiel, ou complet, du génome, constituent un des enjeux majeurs qui détermineront les sciences et la médecine de demain.

Quels sont les enjeux de telles pratiques ?

 

IV. Les enjeux éthiques légaux sociaux et financiers (j’ai failli rajouté de tout l’univers mais j’ai trouvé que ça faisait déjà pas mal comme enjeux dans la balance)

  1. La médecine personnalisée : principes limites et éthique.

Connaître notre séquence d’ADN, puis identifier des variations interindividuelles, pour les mettre en relation avec un pourcentage de risque de développer une maladie génétique. Tout cela afin d’adapter et d’anticiper  un éventuel traitement (si tant est qu’il existe) de façon individuelle, c’est le principe de la médecine personnalisée. Aujourd’hui de nombreuses entreprises proposent de séquencer en partie votre génome pour vous informer de vos risques de développer un diabète, de développer Parkinson ou Alzheimer.

Interdits en France, ces tests sont-ils scientifiquement pertinents ?

L’ancien et révolu dogme de la biologie voulait qu’un gène code pour une protéine. On reliait dès lors, l’apparition d’une maladie, due à un dysfonctionnement d’une protéine, à la mutation d’un gène. Or le nombre de maladies dont l‘apparition est lié à la mutation d’un seul gène est très faible (une dizaine, comme la mucoviscidose l’hémophilie, maladies mono factorielles… ). De même on ne connaît que très peu de caractères mono-géniques  (pic de sorcière, lobes d’oreilles soudées).

En réalité la plupart des maladies connues actuellement, sont souvent le résultat d’interaction entre plusieurs gènes. On parle de maladies multigéniques.

En plus, on découvre que l’environnement joue un rôle parfois majeur, souvent non négligeable, dans l’apparition des maladies multifactorielles. On parle d’épigénétique. Cela veut dire que 2 individus génétiquement identiques évoluant dans des environnements différents ne développeront certainement pas les mêmes maladies et ce, même si, le test leur indique les mêmes pourcentages de risque.

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Les tests basés sur le séquençage du génome ne prennent pas la variable environnementale en compte.

Et pour compliquer le tout, en fonction de l’entreprise que vous choisissez pour réaliser vos tests, l’interprétation des résultats varie énormément, comme l’a démontré l’équipe de Craig Venter ainsi qu’un journaliste de technology review.

Le test fut simple : ils ont envoyé plusieurs échantillons aux 3 principales entreprises réalisant à l’époque de tels tests ADN (23andme, navigenics et deCODE Me) et ils ont analysé les pronostics pour 13 maladies communes (cancer du colon, diabète, etc). Le résultat fut éloquent : d’abord, les séquences obtenues furent rigoureusement identiques, ce qui montre la fiabilité et l’uniformisation des méthodes de séquençage, ça c’est un bon point. Par contre, des différences importantes furent révélées concernant le traitement de l’information : des risques qui étaient quadruplés et des conclusions contradictoires pour une même maladie en fonction de l’entreprise choisie pour faire le test. Lukas Hartman fit le même constat lorsque 23and Me lui apprit qu’il était porteur d’une maladie génétique rare et qu’après vérification sur Prométhéase, via Snpedia, des moteurs de recherches spécialisés dans ce genre d’études,  il apprit que ce n’était pas le cas. 23and Me s’était trompé.

On peut  s’interroger sur la pertinence de connaître le risque de développer une maladie pour laquelle, de toute façon, aucun traitement n’est connu..

 

Les tests génétiques ne peuvent et ne doivent donc surtout pas être utilisés comme des outils médicaux. Or c’est de plus en plus le cas. La décision d’Angelina Jolie de procéder à l’ablation de ses 2 seins suite aux résultats d’un test génétique en est l’illustration parfaite.

Les tests génétiques n’ont pas de fiabilité diagnostique. Certaines personnes ont cependant une lecture beaucoup plus simpliste, et dangereuse, des résultats de tels tests. En juin 2012, un membre du parti de l’extrême droite hongroise après avoir réalisé un test génétique, voyait le résultat de ce test publié sur le site de son parti. Qualifié de « test de pureté génétique » le test indiquait « aucune trace génétique d’ancêtres juifs ou rom ».

Par ailleurs, le trouble est aussi du à des scientifiques de renom, comme James Watson (un des découvreurs de la structure de l’ADN, un des directeurs du PGH), qui sort parfois de sa préretraite pour affirmer des choses telles que :

-qu’il était « fondamentalement pessimiste quant à l’avenir de l’Afrique » parce que « toutes nos politiques d’aide sont fondées sur le fait que leur intelligence [celles des Africains] est la même que la nôtre [Occidentaux, ndlr] alors que tous les tests disent que ce n’est pas vraiment le cas »

Il aurait ainsi déclaré concernant les manipulations génétiques que «  les gens disent qu’il serait horrible qu’on puisse faire en sorte que toutes les filles soient jolies. Moi je trouve que ce serait super »

Il déclara enfin, en 1997, à un journal britannique qu’« une femme doit pouvoir avorter si son enfant est testé homosexuel ». Bref, un charmant individu..

Le danger de dérive eugéniste est donc réel. Mais il existe encore un autre danger, celui de la discrimination génétique personnalisée. Qu’arriverait il dans un monde où les assureurs, les employeurs, la belle famille, réclameraient de tels tests avant de vous accorder une couverture maladie, un emploi ou une place dans la lignée ? C’est le monde décrit dans le film  « bienvenue à GATTACA ».

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Pour prévenir cela, des lois existent, comme GINA aux Etats-Unis (pour Genetic information Nondiscrimination Act).

Cependant, la guerre entre les entreprises de biotechnologies, les assureurs et les comités d’éthiques ne fait que commencer et elle s’annonce violente. Quels sont les enjeux financiers qui sous-tendent cette compétition féroce?

  1. Enjeux financiers : la guerre des brevets et la quête des données génétiques

Nous l’avons vu dans la course au séquençage du génome Humain, la guerre des brevets sur des parties de gènes fut violente et elle n’est pas terminée. Un des exemples récents implique la compagnie Myriad. Laissez moi vous le conter :

En 1995, l’équipe de John Stratton trouve plusieurs mutations dans un gène nommé BRCA2 impliqué dans le développement d’un cancer du sein initialement trouvé dans les populations juives ashkénazes d’Europe centrale et d’Europe de l’EST. (les mêmes dans lesquelles on trouvera un gène impliqué dans Parkinson)

Cette information peut mener à la découverte de nouveaux traitements ou de nouveaux tests de dépistages de cette maladie. Stratton se dépêche de publier ses résultats, qu’il essayera de garder secrets jusqu’à la dernière minute. Malgré ses efforts, l’information filtre miraculeusement pour atterrir dans les oreilles de Myriad genetics qui en profite pour déposer un brevet sur cette mutation, une journée avant la publication par Stratton.

Myriad commercialise et brevette alors un outil de diagnostic commercial basé sur la séquence de BRCA1 et BRCA2. Myriad menaçant de recours en justice tous laboratoires américains utilisant ces gènes pour le dépistage du cancer du sein.

Cela signifie donc que Myriad se réclame le droit de posséder le monopole de l’utilisation du gène humain BRCA1 et BRCA2, notamment pour dépister le cancer du sein pour un coût de 2500$ par test.  Elle réclame aussi une licence de 200$ à tous laboratoires utilisant ces gènes dans leurs études scientifiques. Par ce procédé, non seulement elle charge l’addition totale des soins de santé mais elle freine fortement la recherche sur le lien fonctionnel entre les mutations affectant BRCA1 etBRCA2 et le développement d’un cancer du sein.

Un autre exemple fut apporté par un partenaire de TIGR, Human genome Sciences incoporation (HGSI) qui ont annoncé avoir déposé un brevet sur le gène CCR5, codant pour un récepteur présent à la surface des cellules. Après le dépôt du brevet, il fut découvert, par le NIH, que cette protéine CCR5 était impliquée dans l’infection par le VIH et était donc une cible très intéressante dans le dépistage, l’étude et le traitement du SIDA. ..

 

 Processus d'attachement du VIH

Processus d’attachement du VIH

 

Toutes ces demandes de brevets ont eu pour résultat de fortement ralentir la recherche ciblant des gènes particuliers, les scientifiques redoutant les taxes, ou les poursuites judiciaires. (C’est pas moi qui le dit c’est John Sulston et Axel Kahn)

Concernant la législation dans ce domaine : c’est 2 pas en arrière, 1 pas en avant, un pas à droite pour certains, 4 pas à gauche dans d’autres pays. En Europe, une récente directive se prononce favorablement au dépôt de brevets pour des séquences génétiques. La France y reste opposée. Toujours est il que le problème de brevétisation du vivant va pousser les politiques à s’intéresser à la question, la législation ayant du mal à suivre le rythme des biotechnologies.

En France le principal activiste en la matière est Laurent Alexandre, transhumaniste, fondateur de doctissimo et de la société DNA vision, une compagnie de séquençage belge, il insiste sur l’importance de faire séquencer son ADN, et est omniprésent sur ces sujets dans les médias français, et ses déclarations souvent sensationnelles, font réagir mais sont parfois sujettes à des controverses :

http://mediateur.blog.lemonde.fr/2013/03/26/la-guerre-des-cerveaux-contreverses-et-interrogations/

Quels avenirs pour les tests ?

L’entreprise de biotechnologies spécialisée dans les outils du séquençage, ILLUMINA, vaut aujourd’hui 22 milliards sur le Nasdaq. Pour les Echos, c’est la preuve que l’heure de la médecine personnalisée a sonné. Pourtant, 23andMe dirigée par Anne Wojciki  l’ex femme de Sergueï Brin, un des 2 fondateurs de Google, est aujourd’hui dans la tourmente, la FDA lui retirant le droit de réaliser les tests génétiques évaluant les risques de développer telle ou telle maladies.  La FDA lui reprochant le manque de fiabilité de ses résultats mais surtout lui reprochant de vouloir constituer une bio-banque à l’insu de ses clients. Aujourd’hui on estime que plus de 460 00 personnes se sont livrés à de tels tests.

Anna Wojciki, Sergueï brin et Craig Venter Source : http://edge.org/

Anna Wojciki, Sergueï brin et Craig Venter Source : http://edge.org/

Qu’est ce qu’une bio-banque ? Une bio-banque c’est la constitution par la collecte systématique et massive de séquences de génomes individuels afin d’avoir une meilleure vision de l’ensemble des variations génétiques existant dans la population humaine. Le but étant donc de dégager de ce nuage des données, les combinaisons génétiques impliquées dans les maladies génétiques. Et pourquoi pas les breveter ensuite ? Ne serait-on pas de la biopiraterie ?

Cette accusation prend tout son sens lorsque l’on sait que Sergueï Brin, après avoir fait testé son génome par 23andMe, et se sachant porteur d’une mutation corrélée avec un haut risque de développement de la maladie de Parkinson, décide d’investir massivement dans la recherche en ce domaine. Pour Sergueï Brin, il est important de collecter de nombreuses données génétiques, traiter informatiquement, afin de détecter des modèles, des motifs qui en ressortiraient. Il utilise d’ailleurs cette approche avec Google Flu trends, où la résurgence de termes de recherche liés aux symptômes grippaux permet de prédire l’arrivée d’une nouvelle épidémie.

23and me chercherait donc à collecter le maximum de données qui intéresserait de nombreux organismes de recherches et aurait donc une valeur énorme.

En tant que simple patient, autant dire que vous êtes le pâturage, la vache à lait, le lait, le beurre, la crème et la fermière dans une seule et même personne : vous payez pour faire séquencer votre génome, l’ensemble des séquences constituera une banque qui pourra être revendue sans que vous touchiez un kopeck, puis leur étude mettront en évidence des mutations qui risquent d’être brevetées, augmentant le coût de vos dépenses de santé et ralentissant la recherche de traitement.

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c. L’avenir

 

La vision globale, par l’étude de flux, de variations, sur un ensemble de données tels que se le représente Sergueï Brin a en fait un nom et c’est probablement l’avenir de la génétique. C’est la métagénomique.

 

La métagénomique consiste à analyser l’ensemble de l’ADN présents dans un échantillon (flaque d’eau, portion de sols, d’intestins). Cela permet ainsi de repérer les espèces présentes sans avoir à les identifier (évitant ainsi une étude fastidieuse, qui impose souvent une mise en culture des organismes quelque fois impossible en laboratoire).

 

Figure extraite de http://www.bioteach.ubc.ca/Biodiversity/Metagenomics/index.html

Figure extraite de http://www.bioteach.ubc.ca/Biodiversity/Metagenomics/index.html

C’est dans le but de récolter et d’étudier la biodiversité présentes dans 154 endroits du monde que la goélette Tara a parcouru les mers du globe pendant 3 ans..

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La métagénomique humaine, au travers de projets comme Metahit, permet d’identifier la diversité du catalogue de microbionte humain. Pour ce projet là, vous me pardonnerez de ne pas avoir mis de photos de l’expédition..

Cette approche permet de considérer l’Homme en relation avec son environnement par le biais des microorganismes qui l’habitent.

Cependant que cela soit le séquençage des génomes ou la métagénomique ces études et leurs résultats nécessitent d’énormes capacités de stockage. Comment pourvoir à ces besoins ? Et si la réponse était dans l’objet d’étude ?

L’ADN est une molécule capable de stocker une information codée par la combinaison de 4 lettres AT GC. Le fort degré de compaction de cette information, la fiabilité de la transcription, la facilité de stockage et la possibilité de lire par séquençage cette information, font de l’ADN une candidate idéale pour stocker l’information. Ainsi, cette année, et pour la première fois,2 équipes en ont fait la démonstration. Une équipe américaine, dirigée par Georges Church, a réussi à encoder sous forme d’ADN un livre de 300 pages contenant 50000 mots avec une fidélité de 99,99%.

Une autre, l’European bio Informatics, a choisi d’encoder en ADN une photographie en haute définition, une version MP3 du discours de Martin Luther King « I have a dream », l’article scientifique de Watson et Crick concernant la découverte de la  structure de l’ADN et l’ensemble des sonnets de William Shakespeare.  Avec, cette fois, une fidélité de 100%. Cette technique de stockage de l’information sous forme d’ADN synthétique intéresse fortement  les archivistes car elle est peu gourmande en espace et en énergie, et donc très peu polluante,  par rapport aux énormes data center .

Plus récemment encore, des chercheurs du Scripps Research Institute ont publié dans Nature, la façon dont il avait réussi à rajouter 2 lettres, X et Y dans une séquence d’ADN, en plus des 4 déjà présentes ATGC. Une invention ouvrant un grand champ d’activités dans le domaine de la biologie synthétique.

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La possibilité de convertir l’ADN en données et des données en ADN fascine et inquiète de nombreux acteurs des sciences mais aussi de la politique et de la sécurité. , comme en témoigne la diversité du public présent au dernier meeting réunissant au MIT les acteurs de la biologie synthétique. De Church à Alice Jackson du département de la défense du pentagone, au FBI, au représentant de la sécurité intérieure, tout le monde était là. Tout le monde sauf Huanming Yang, responsable du plus grand institut de séquençage au monde pourtant prévu et invité mais dont la demande de VISA a été refusé par le gouvernement des USA… une absence qui en dit long sur les risques et les enjeux de ce domaine.

La biologie synthétique c’est la science-fiction qui devient réalité. De la résurrection d’espèces disparues (tourte voyageuse ou mammouth laineux) à la fabrication d’organisme synthétiques, tout est envisagé.

Un groupe de l’institut de Craig Venter a d’ailleurs réussi, il y a 4 ans déjà, à fabriquer la première cellule synthétique.

https://www.youtube.com/watch?v=47rUrlzdK3k#t=20

http://www.sciencemag.org/content/329/5987/52.abstract

Carmine Nigro, représentant le FBI déclarera  « ces technologies ne posent pas seulement le problème  de mettre en péril des bâtiments ou des villes, mais si elles sont astucieusement déployées, peuvent réduire de façon significative notre population »

Sans chercher à savoir si la paranoïa affichée du FBI est justifiée ou non,  il est clair que les progrès dans le domaine de la génomique soulèvent de nombreuses interrogations. Parmi celles-ci, une m’interpelle particulièrement.

Comme le note, John Sulton dans « heritage of humanity », le 20eme siècle a vu la séparation des sciences et des lettres. Beaucoup ne perçoivent plus les sciences comme une manifestation de notre culture.

Dans un monde où les scientifiques sont poussés à marchander leur découverte sans regard pour les conséquences sociales, on peut être pris d’une nostalgie envers un temps où le découvreur du vaccin de la polio refusait de le breveter, passant ainsi à coté de milliards d’euros pour le bénéfice du plus grand nombre.

Plus grave encore, une science avançant plus vite que l’éthique, dont les profits commerciaux se feraient au détriment de la population, ne ferait qu’encourager le déclin de celle-ci.

N’est-ce pas déjà le cas, lorsque l’on voit  l’ampleur et le succès des mouvements anti vaccins, des dénialistes du VIH ou des dénialistes du réchauffement climatique dont on  peut probablement attribuer, en partie, la responsabilité aux dérives capitalistes réelles  de la marchandisation de la santé, de l’environnement par  les industries pharmaceutiques, comme par bien d’autres ?

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Billie

 

http://www.lepoint.fr/science/de-l-adn-artificiel-pour-stocker-des-donnees-informatiques-31-01-2013-1622378_25.php

 

http://fr.wikipedia.org/wiki/G%C3%A9n%C3%A9tique_humaine

 

http://internetactu.blog.lemonde.fr/2013/12/20/la-genomique-personnelle-dans-la-tourmente/

https://promethease.com/ondemandlicense

http://www.technologyreview.com/news/415628/putting-genetic-tests-to-the-test/

https://ergo.integratedgenomics.com/news.ergo

 

http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/genomes/genomes.htm

http://www.genoscope.cns.fr/spip/Le-projet-Genome-humain.html?artsuite=1

http://genome.ucsc.edu/ENCODE/

https://www.youtube.com/watch?v=AYBw2bbrdFc

http://fr.wikipedia.org/wiki/G%C3%A9nome_humain

 

Bonus : un monsieur à la recherche de ses racines » a gentiment mis les résultats des différents tests effectués :

http://legall-bzh.blogspot.fr/2014/01/la-genetique-le-cas-britainsdna.html

http://www.lepoint.fr/science/de-l-adn-artificiel-pour-stocker-des-donnees-informatiques-31-01-2013-1622378_25.php

http://www.nature.com/nature/journal/v494/n7435/full/nature11875.html

http://www.franceinter.fr/emission-on-verra-ca-demain-stockage-de-donnees-quel-futur-pour-notre-passe

http://www.usinenouvelle.com/article/stockage-de-donnees-la-memoire-de-l-adn.N74304

 

<3 Bonus GEEK<3 :

 

Une sorte de Gorafi pour les sciences. Juste hilarant, un exemple sur le séquençage des génomes

http://thescienceweb.wordpress.com/2014/03/05/venter-to-become-god-in-2016-jesus-to-step-down/

 

 

 

 

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Autour du génome humain : Amour, gloire et santé, 5.0 out of 5 based on 5 ratings
 
  • Pascal

    Tout simplement excellent! C’est le cours que je préfère donner:)

  • billie

    merci :) Faut dire que le sujet est passionnant!